Vier expanded access programma's komen eraan

Gegevens

10 juli 2007

Vier expanded access programma's komen eraan

door Kees Rümke

In de komende maanden komen via speciale programma's meerdere hiv-remmers beschikbaar die actief lijken te zijn bij mensen met hiv dat resistent is tegen bijna alle beschikbare middelen. Het is jaren geleden dat er zoveel van die programma's naast elkaar lopen. Dat biedt perspectief voor zwaar voorbehandelden. Het is echter niet duidelijk wanneer de programma's echt van start gaan.

Als alles goed gaat hebben we in 2007 vier Expanded (of Early) Access Programma's (EAP's). Met deze programma's kunnen hiv-positieven die anders geen effectieve combinatie kunnen samenstellen deze middelen krijgen, ook al zijn deze nog niet geregistreerd. Het is voor het eerst sinds 11 jaar dat er zoveel EAP's tegelijk zijn. (In 1995 en 1996 waren er EAP's met 3TC, d4T, saquinavir, ritonavir en indinavir.)
Het EAP van proteaseremmer darunavir (TMC125, Prezista) is al gestart. Er zijn EAP's in de maak voor de niet-nucleoside etravirine, de integraseremmer MK-0518 en de CCR5-remmer maraviroc. Een pietje precies zal zeggen dat er nog een EAP is: dat van delavirdine. Delavirdine is een niet-nucleoside die in de VS met de hakken over de sloot is geregistreerd, maar in de EU waarschijnlijk nooit geregistreerd zal worden, omdat het middel toch minder effectief is dan nevirapine en efavirenz. Een enkeling gebruikt het middel via het EAP, maar verder is het middel, enkele uitzonderlijke situaties daargelaten, weinig attractief.
Dat geldt niet voor darunavir, etravirine en MK-0518. Deze middelen lijken uitermate effectief bij zwaar voorbehandelde hiv-positieven indien ze wijs worden toegepast. Voor maraviroc zal dat deels ook gelden, maar de officiële trialuitslagen die dat moeten onderbouwen zijn nog niet bekend.
Zoals bekend is resistentievorming de zwakke plek van hiv-remmers. Wanneer een zwaar voorbehandelde één effectief middel toevoegt aan zijn falende combinatie dan zal dat enig gunstig effect hebben, maar dat effect is slechts van korte duur. Het hiv wordt in vrij korte tijd resistent tegen het nieuwe middel en als gevolg daarvan stijgt de viral load en daalt het CD4-aantal weer naar de oude waarden.
Het is dus beter om, als dat mogelijk is, niet te switchen naar een combinatie met maar één actief middel, maar naar een combinatie met twee, liefst drie actieve middelen. Door de komst van zoveel EAP's lijkt dat ook mogelijk te worden. Darunavir zal waarschijnlijk met alle andere EAP-middelen gecombineerd mogen worden omdat dat middel al geregistreerd is in de VS. Etravirine en MK-0518 mogen nog niet met elkaar gecombineerd worden. Ze worden op dezelfde manier afgebroken en dus is er mogelijk een interactie. De resultaten van de interactiestudie zijn nog niet bekend. Maraviroc mag waarschijnlijk gecombineerd worden met MK-0518 en darunavir, maar of het ook met etravirine gecombineerd mag worden is nog onbekend.

     De kleine lettertjes
Voor elk programma zijn specifieke voorwaarden die niet allemaal in dit artikel genoemd kunnen worden. De hiv-behandelaar kan je daar meer over vertellen. Eén detail is echter belangrijk. Alle EAP's kennen de voorwaarde dat de viral load detecteerbaar moet zijn. Als je een combinatie met T-20 gebruikt en een ondetecteerbare virale load hebt kan je niet deelnemen, al zou je bijna niet meer weten waar je de T-20 zou moeten injecteren. Dat is wrang. Misschien kan je behandelaar dan een list verzinnen.

     Darunavir
Darunavir is een proteaseremmer die nog actief lijkt te zijn tegen hiv dat resistent is tegen andere proteaseremmers. De trialresultaten met dit middel lijken uitermate bemoedigend te zijn. (Zie onder andere Hivnieuws 94.) Darunavir lijkt ook wat minder bijwerkingen te geven dan tipranavir, een andere proteaseremmer die voor dezelfde groep bestemd is en al is geregistreerd. Het resistentiepatroon van beide middelen is echter iets anders. Daardoor zal in het ene geval darunavir aangewezen zijn en in het andere tipranavir. Soms kunnen de middelen zelfs na elkaar gebruikt worden. Het middel wordt tweemaal daags ingenomen met ritonavir.

     Etravirine
Etravirine is een niet-nucleoside die nog actief is tegen hiv dat resistent is tegen andere niet-nucleosiden, zoals efavirenz en nevirapine. Je moet hierbij bedenken dat resistentie een relatief begrip is. Etravirine lijkt bij therapienaïeve hiv-positieven een uiterst krachtige hiv-remmer te zijn, maar boet in kracht in als het hiv resistent is tegen nevirapine en efavirenz. In een trial waarin etravirine werd vergeleken met een proteaseremmer bij mensen met hiv dat resistent is tegen efavirenz en nevirapine maar niet tegen proteaseremmers was etravirine minder effectief. Dat dit vooral het geval was bij mensen met hiv dat zwaar resistent is tegen nucleoside analogen doet hier niets aan af. Etravirine verdient krachtiger maatjes om het hiv ondetecteerbaar te maken. Darunavir is mogelijk zo'n maatje. Dit wordt in de Duet-trial onderzocht. De eerste kleine studies met de combinatie lijken uitermate bemoedigend te zijn. (Zie onder andere Hivnieuws 99 en 103.) Het middel wordt tweemaal daags met voedsel ingenomen.

     MK-0518
MK-0518 is een integraseremmer. Het werkt dus op een heel andere plek dan de andere hiv-remmers, dus is kruisresistentie ook afwezig. Nadat het hiv-enzym reverse transcriptase het genetisch materiaal van hiv heeft omgebouwd van RNA in DNA helpt het hiv-enzym integrase bij het inbouwen van het hiv-DNA in het DNA van de menselijke (CD4-)cel. (Meer informatie over MK-0518 is te vinden in Hivnieuws 103.) Het middel wordt tweemaal daags ingenomen; gebruik van ritonavir is niet nodig.

     Maraviroc
Maraviroc is een CCR5-remmer. CCR5 is een van de twee co-receptoren die hiv, naast de CD4-receptor, kan gebruiken om een CD4-cel binnen te dringen. Bijna iedereen is oorspronkelijk geïnfecteerd met hiv dat louter CCR5 gebruikt, terwijl later in de infectie hiv dat (ook) de andere co-receptor, CXCR4, gebruikt de overhand kan krijgen.
De deelnemers aan het EAP mogen niet (ook) hiv hebben dat CXCR4 kan gebruiken, omdat een CCR5-remmer dan niet effectief is. Ongeveer 60% van de hiv-positieven die volgens de andere criteria in aanmerking zou komen voor deelname aan het EAP heeft (ook) hiv dat enkel CXCR4 gebruikt of hiv dat ook CXCR4 gebruikt. De andere 40% heeft uitsluitend hiv dat alleen CCR5 gebruikt en komt dus in aanmerking voor deelname.
Hoewel registratie van maraviroc binnenkort wordt aangevraagd, is er officieel over het middel nog weinig bekend. De grote trials zijn nog gaande en over de resultaten van die trials is nog maar weinig bekend gemaakt. De belangrijkste data die we van maraviroc hebben komen uit kortlopende trials van 11 dagen. Het is op dit moment dus onduidelijk wat de effectiviteit van maraviroc is. Dat zal volgend jaar veranderen wanneer de resultaten van de maraviroc-trials op een conferentie zullen worden gepresenteerd. Waarschijnlijk zal het EAP ook niet eerder van start gaan. Het middel wordt twee keer per dag ingenomen.

     Start EAP's nog onbekend
Het aankondigen van een EAP is niet hetzelfde als het van start gaan van een EAP. Het EAP van darunavir heeft dat wel laten zien. Het EAP werd in de herfst van 2005 aangekondigd, maar is pas daadwerkelijk van start gegaan in de zomer van 2006. Een dergelijke vertraging is uitzonderlijk, maar kan dus voorkomen. Een EAP is in feite een eenarmige trial waarbij iedereen het middel krijgt. In het EAP wordt dan gekeken naar bijvoorbeeld bijwerkingen. Zie ook het artikel over registratie in dit Hivnieuws. Omdat het een trial is, is medisch ethische toetsing nodig. Tegenwoordig is er zogenaamd maar één medisch ethische toetsing nodig. De commissies (METC's) van de andere deelnemende centra erkennen dan de eerste toetsing. Ze moeten nog wel onderzoeken of hun behandelcentrum in staat is om een EAP te doen. Dat is natuurlijk bij elk hiv-centrum het geval, dus je zou denken dat het een fluitje van een cent is. Maar dan hou je geen rekening met het menselijke karakter. Wederzijdse erkenning van een toetsing is erkenning van eigen overbodigheid. METC's hebben daarom de neiging om vragen te stellen aan de fabrikant die ze eigenlijk niet moeten stellen als ze het werk van hun collega-METC of centrale toetsingscommissie zouden erkennen. In vroeger tijden zag je dat ook bij registratie van hiv-remmers in de Europese Unie.
Laten we hopen dat de toestemming voor de start van de andere EAP's soepeler zal verlopen. Het is aannemelijk dat de programma's in de eerste helft van 2007 van start zullen gaan, maar wanneer precies is nu nog onduidelijk.

• < Vorige
• Volgende >